宫颈癌疫苗中国大陆迟到

　　在众多女性面临宫颈癌威胁的时候，作为世界上首个癌症疫苗——宫颈癌疫苗，得到世界卫生组织的极力推动和普及，然而却一直未能在中国大陆得到应用

　　今年25岁的何美霖决定过了龙年春节就去香港接种宫颈癌疫苗。

　　2008年，何美霖就听说香港可以注射宫颈癌疫苗，“当时疫苗刚上市，所以有些顾虑，现在过了这么多年了，我觉得没什么问题了。”

　　2012年1月，何美霖定居香港的姐姐刚刚注射过宫颈癌疫苗，并准备等女儿满9岁后也去注射。何美霖此次本想带着母亲一起去香港接种疫苗，但母亲已经过了适用年龄，只好作罢。

　　世界首支针对癌症的疫苗——宫颈癌疫苗佳达修(Gardasil)于2006年首先在美国上市，并随后陆续登陆英国、澳大利亚等100多个国家及地区，其中包括中国的香港、澳门和台湾，却始终未进入中国大陆。

　　宫颈癌疫苗之所以“迟到”，是其尚未完成在中国的注册审批程序。

　　2010年，在第九次全国子宫颈癌协作组工作会议上，默沙东(中国)有限公司(MSD,下称默沙东公司)中国疫苗部总监武阿妹表示，Gardasil在中国的Ⅲ期临床试验有望于2011年底之前完成，希望最快2012年拿到在中国大陆的上市许可。

　　但直到2012年初，宫颈癌疫苗在大陆地区的上市时间仍不确定。默沙东公司方面称，Gardasil在中国大陆的Ⅲ期临床试验预计于2012年内结束，正式上市时间则无法披露。

　　与此同时，国产宫颈癌疫苗也正处于前期临床试验过程中，正式投入使用尚需时日。

　　宫颈癌是全球第二大妇女常见恶性肿瘤，发展中国家更是这种疾病的重灾区，由于诊治条件落后，每年有20万人因此死亡，占全球因此死亡人数的80%。

　　按照中国卫生部公布的数据，中国每年新增宫颈癌病例超过13万人，死亡人数约为3万人。

　　2011年10月，中国国务院常务会议通过的《疫苗供应体系建设规划》，已将宫颈癌疫苗列为鼓励重点研发的六大类疫苗之一。

　　全球疫苗免疫联盟(GAVI)预计，若不及时干预，未来发展中国家宫颈癌的死亡率将占到全球90%。2011年底，GAVI宣布加入宫颈癌疫苗推广队伍。到2015年，该组织将通过提供低价疫苗的方式，将疫苗引向九个低收入国家。

　　恶疾猛于虎

　　宫颈癌是世界上唯一被破解的癌症，上世纪70年代，德国科学家哈拉尔德·楚尔·豪森(Harald zur Hausen)发现了宫颈癌的病因，即人类乳头瘤病毒(HPV)。

　　HPV病毒通过性行为传播，在已发现的200多种类型的HPV病毒中，约71%的宫颈癌病例由HPV16型和HPV18型病毒引起。

　　目前研制成功的两款宫颈癌疫苗，分别为默沙东公司生产的Gardasil，以及葛兰素史克公司(GSK)生产的Cervarix。前者为四价苗，针对HPV6、HPV11、HPV16、HPV18四种病毒；后者为二价苗，免疫对象为HPV16型和HPV18型病毒。两种疫苗都可以使接种者免患由上述几种病毒引起的宫颈癌，保护率几近100%。

　　疫苗注射作为一级预防手段，被世界公认为是消除疾病最有效的方法。因此，世界卫生组织(WHO)将宫颈癌视为最有可能被消灭的癌症。

　　不过，由于宫颈癌疫苗只可用于预防，对于已经感染病毒的患者并无治疗作用，因此，最佳接种人群是未发生过性行为的女性。有研究显示，宫颈癌疫苗的保护效果随着接种人群年龄的增长而急速下降，因此，女性在初潮前后接种效果最佳。

　　“理论上讲，当然越早打越好，因为小孩子的免疫机制比大人好，打了疫苗产生的抗体会比大人高些。”中国医学科学院/北京协和医学院肿瘤研究所副教授赵方辉解释说，“一群女性，当然群体年龄越小，发生性行为的人数越少，疫苗的保护效果也就越好。”

　　当两款疫苗被批准上市时，美国食品药品管理局(FDA)标注的接种人群为9岁至26岁之间。并表示，据现有数据，疫苗对于26岁以上的妇女不能起到有效的保护作用。

　　但是相较于Gardasil，Cervarix使用了一种特殊佐剂，从而有助于增强免疫反应，延长疫苗的保护时间。目前，葛兰素史克公司正在收集分析相关数据，准备向FDA递交申请，证明26岁－45岁人群使用Cervarix同样有效。澳大利亚现已批准Cervarix的适用范围为：10岁－45岁的女性。

　　目前，宫颈癌疫苗已经和流感、麻疹等疫苗一样，被纳入美国儿童疫苗项目(VFC)。家庭经济状况不佳者，则可以通过联邦基金获取免费接种。

　　相较于发达国家，宫颈癌对发展中国家的侵袭更为严重。2011年11月刊载于《柳叶刀》的一项研究显示，发展中国家的宫颈癌发病率逐年提升，仅2010年一年，就新发病例42.5万人，而中国超过世界新发病例总数的四分之一。

　　中国受到HPV病毒感染的高峰群体，为40岁左右的中年妇女。根据中国医学科学院/北京协和医学院肿瘤研究所教授乔友林调查，相较而言，美国的感染高峰出现在20岁左右女性人群。“这个情况很糟糕”乔友林说，“年轻的时候身体抵抗力强，感染高峰出现在这个阶段，患病风险不大。而中国妇女到了30多岁开始感染率上升，由于免疫力减弱，排除病毒困难，造成持续感染，引发癌症的可能性更大。”

　　与此同时，随着性观念的进一步开放，中国的感染率呈逐年递增趋势，性行为的提前，致使中国在20岁左右的年轻女性人群中又出现一个HPV感染的小高峰。

　　对于此种“双高峰”的情况，乔友林表示，这对癌症防控来说是个极大的挑战。

　　目前，中国应对宫颈癌的主要办法是通过对HPV病毒的筛查，以实现早诊早治，部分起到预防癌症的作用。然而一个现实是，虽然近年来筛查力度逐渐加大，但是效果仍然欠佳，“宫颈癌的筛查在中国还处于初级探索阶段，缺少一个系统的筛查规范。”赵方辉说。

　　新药审批“待遇”

　　就在众多女性面临宫颈癌威胁的时候，作为最有效预防手段的疫苗接种，却一直没有在中国大陆得到应用。

　　根据中国《药品进口管理办法》，拿不到通关单的药品一律不准入境，而获得通关单的先决条件，是获得中国药监局下发的《进口药品注册证》。该证相当于进口药物在中国大陆的上市许可证。

　　自2006年至今，宫颈癌疫苗迟迟无法在大陆上市的原因，就是一直未获得注册证。

　　其实，在2006年6月Gardasil通过FDA的优先审批(Priority review，该审批专用于那些被认为具有潜力给民众健康带来显著好处的产品)时，默沙东公司即在多个国家递交Gardasil的上市许可申请，其中亦包括中国大陆。同年，Gardasil在欧洲、澳大利亚、新西兰等多个国家，以及中国的港、澳、台地区获准上市，大陆地区未列其中。WHO也推出了《HPV疫苗推广准备手册》，为国家间推广宫颈癌疫苗提供政策支持。

　　宫颈癌疫苗在中国大陆受限于现行行业规定。根据现行《药品注册管理办法》(下称《药管办法》)规定，进口疫苗被批准在国内上市以前，必须开展临床试验。并且，由于《药管办法》没有对进口药物的临床试验作出区别对待，其临床试验必须完全参照新药研发的要求开展。

　　目前，中国的进口药品注册审批主要有三个环节，首先是申请者提出申请后，通过初审、药品样品检测等环节后，报送国家药监局，符合规定者可获得《药物临床试验批件》；第二步，获得《药物临床试验批件》的申请者开展临床试验；第三步，临床试验结束后，申请人填写《药品注册申请表》，由国家药监局评审中心再次组织专家对其进行评审。符合规定者，发给《进口药品注册证》，方才准许进口。

　　实际上，中国也有药物的特殊审批政策。根据《新药注册特殊审批管理规定》，治疗艾滋病、恶性肿瘤、罕见病等疾病且具有明显临床治疗优势的新药可申请特殊审批，但对于如子宫颈癌疫苗这类对恶性肿瘤起到“预防作用”的药品，是否适用于特殊审批，并无特别说明。

　　而且，即使药品进入到特殊审批环节，也仅可缩短相关批件的申请时间，并不能缩短药物临床试验的过程。

　　安全有效性疑惑

　　“进口疫苗必须在国内重新开展临床试验，是出于安全性和有效性的考虑。”中国工程院院士庄辉向《财经》记者表示。

　　在疫苗的四期临床试验中，Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期属于药物研发阶段，Ⅳ期属于药物上市后的跟踪研究阶段。“Ⅰ期看毒性，给少量健康人群注射药物，观察人群对药物是否有过敏等不良反应；Ⅱ期看剂量，对更多健康人群注射药物，寻找最合适的注射剂量。”乔友林介绍，“这两期试验的主要目的就是验证药品的安全性。这部分试验，一年到一年半就可以完成。”因此，如果需要证明药品的安全性，Ⅰ期、Ⅱ期临床试验完全可以得出。

　　Ⅲ期临床试验的目的是验证药物的有效性。在更大样本下，将人群分为两组，一部分人注射药物，一部分人注射并无药效的安慰剂，参与试验者均处于不知情状态。通过长期随访调查，如果发现被注射药物组不患病，未注射药物组患病，便证明药物有效。

　　实际上，默沙东公司和葛兰素史克公司在宫颈癌疫苗研发阶段，就曾在世界范围内开展过临床试验，目的就是为了验证疫苗的安全性和有效性不会因人种不同而产生差异。

　　根据两款疫苗的研究记录，2002年至2004年间，Gardasil即在亚洲地区接受临床试验，结果为安全有效。2004年至2005年期间，Cervarix在中国台湾地区进行了临床试验，结果也显示安全有效。

　　卫生部医学伦理专家委员会委员邱仁宗表示，进口药物确需考虑不同人种对药物的安全性和有效性可能产生影响。但是，宫颈癌疫苗已经在台湾、香港等地区开展过临床试验，从伦理学上考虑，此款疫苗推广至华人使用并不存在问题。

　　国家传染病诊断试剂与疫苗工程技术研究中心(下称“国家试剂与疫苗中心”)主任、厦门大学公共卫生学院院长夏宁邵亦对《财经》记者表示，疫苗的人种差异影响很小。

　　然而，两款宫颈癌疫苗的国际多中心临床试验数据，虽然可以作为向国家药监局申请注册的依据，但是，并不能成为它们进口到中国大陆的通行证。

　　据了解，默东沙公司的Gardasil在2007年开始在中国大陆进行I期临床试验；2009年进入III期临床试验。葛兰素史克公司的Cervarix也正在进行临床试验。

　　负责两款疫苗临床试验的中国医学科学院/北京协和医学院肿瘤研究所赵方辉、王少明等学者，则对《财经》记者表示，Ⅰ期、Ⅱ期临床试验表明，宫颈癌疫苗满足安全性要求；而已经开展了两年多的Ⅲ期临床试验，也可以证明疫苗在抗HPV感染方面有效。

　　但是，按照中国国家药监局的相关规定，完成所有试验，还需要两年左右的时间。

　　因此，即使最乐观地估计，宫颈癌疫苗至少要到明年或后年才能在中国大陆上市。到那时，其上市时间已较其他国家晚了7年－8年。

　　疫苗国产仍需时日

　　其实在默沙东、葛兰素史克的宫颈癌疫苗问世后，部分宫颈癌高发的发展中国家，也“加速”了各自的疫苗研发进程。

　　印度疫苗生产商Shantha生物技术公司，曾于2007年宣布在研发一种不到Gardasil或Cervarix价格十分之一的廉价宫颈癌疫苗。不过2009年，Shantha被另一世界医药巨头赛诺菲(Sanofi)公司收购了78%的股权。目前这种廉价疫苗仍未投入使用。

　　而在中国，也有数家机构正在研发各自的宫颈癌疫苗。

　　其中的领先者即为夏宁邵领导的联合研究团队，其研究成果为一款基于大肠杆菌表达系统的宫颈癌疫苗。这种疫苗与葛兰素史克公司的Cervarix一样，属于HPV16、HPV18两价苗。

　　但是因为基于大肠杆菌表达系统，相较于Gardasil采用的酿酒酵母表达系统以及Cervarix采用的昆虫细胞表达系统而言，这种国产疫苗成本更低。“不过前期研发投入的经费会更多。”夏宁邵说。

　　据夏宁邵介绍，其研究的宫颈癌疫苗目前正在进行Ⅱ期临床试验的数据收集及分析工作，预计2012年5月－6月可完成Ⅱ期临床试验。

　　这款疫苗的投资人养生堂有限公司董事长钟则告诉《财经》记者，即使乐观地估计，国产宫颈癌疫苗完成全部Ⅲ期临床试验，仍需要三年左右的时间。

　　但在新药研发中，III期临床试验失败的情况并不鲜见。那么，国产疫苗的命运将会如何呢？一位业内专家向《财经》记者表示，其失败的可能性不大，HPV疫苗的制作工艺已经被默沙东和葛兰素史克破解，他们研发疫苗后，必须公开部分资料以共享新的发现，根据这些公开资料，疫苗完全可以仿制。国产疫苗只是更改了表达体，并没有什么区别。

　　【作者：《财经》记者 许竞 李微敖 】