一颗美国胶囊的监管

　　孙卓

　　没有哪家胶囊企业希望自己的名字出现在FDA警告信中

　　对于全球制药业来说，1931年一项不起眼的发明，有着特别的价值。

　　那年在美国，在一家名为帕克—戴维斯(Parke-Davis)的公司——一度也是全球最大的制药企业，工程师阿瑟·科尔顿成功地设计和制造出一套自动设备。它能够同时制造胶囊的囊身和囊帽，然后把它们组装起来。

　　世界上第一粒机制明胶硬胶囊由此诞生，药用胶囊的自动化生产时代开始了。制药企业再也不用像在胶囊手工制作时代那样，担心胶囊的断货了。时至今日，空心胶囊的生产线仍然是基于科尔顿的设计来改进的。

　　81年过去了，帕克—戴维斯公司早已被药业巨头辉瑞收购。而帕克—戴维斯旗下主要的胶囊制造厂Capsugel公司，也随着辉瑞的扩张而在全球——包括中国苏州设厂制造药用胶囊。

　　与第一粒机制明胶硬胶囊同一年诞生的Capsugel公司，其全球总部设在美国新泽西州，生产处方药、非处方药及保健品所需的胶囊。如今，Capsugel公司每年为全球生产约1900亿颗胶囊，包括明胶硬胶囊、液体填充胶囊等，占全球市场的约50%。

　　在胶囊质量安全成为公众关注话题的当下，机制明胶硬胶囊的“鼻祖”如何保证其生产出的每一颗胶囊都是安全的，成为可供同行借鉴的经验。

　　签约前检测供应商厂房设备

　　Capsugel的主页上称，该公司在全球拥有超过300名工程师、50名科学家和2800多名员工。《第一财经日报》记者查阅资料发现，该公司在全球9个国家开设胶囊厂，如此算下来，其每家工厂的人数不超过350人，生产的自动化程度相当高。而所有这些工厂的质量控制标准，都源自Capsugel在美国唯一的工厂。

　　这家位于南卡罗来纳州的工厂质保主管杰瑞·雷恩特兹(Jerry Rentz)日前接受本报记者采访时表示，采买明胶的过程是决定胶囊是否安全、达标的一个重要因素。

　　“确保成品胶囊达到安全标准的一个重要前提，就是购买明胶的过程要严格遵照安全标准。我们所有的明胶供应商都要保存一切相关的文件供检查，这样才能让原材料的所有来源都有据可查，”雷恩特兹说，“我们有自己的明胶认证体系，任何明胶生产商都要通过多道程序才有资格成为我们的明胶供应商。”

　　雷恩特兹告诉本报记者：“在每个阶段中，都有必需的步骤对明胶供应商进行完整和清楚的质量检测。甚至在这个供应商为我们生产明胶之前，他们的厂房、设备和原料都必须通过我们的检测，符合标准后才可以进行生产。”

　　接下来的程序是：在供应商生产出明胶后，明胶必须达到和符合Capsugel的质检标准，才能最终同Capsugel签署供货合同，成为Capsugel的明胶供应商。

　　FDA利器——483报告

　　雷恩特兹表示，美国的胶囊生产监管体系非常严格，受到地方政府、州、联邦的多层监管，并且还要受到国际药用辅料协会(IPEC)、医药质检组织(PQC)以及美国国家科学基金会(NSF)等第三方机构的监督和检查。

　　最重要的是，美国胶囊企业的一切生产活动必须得到美国食品药品监督管理局(FDA)的认证。如果FDA在检查中发现任何一道工序没有达到FDA的质量安全标准，就会当场把这家工厂的问题写入一份483报告。

　　483报告也称缺陷报告、现场观察报告，它是FDA检查人员根据cGMP(动态药品生产管理规范)，对医药企业的质量体系进行现场检查过程中所发现的不符合cGMP之处列出的问题清单。FDA检查人员必须向生产商的负责人当面宣读这份报告，以确保对方清楚FDA的结论，再由生产商自行决定下一步要采取怎样的整改行动。

　　对于被开具483报告的医药企业，FDA要求其在15个工作日内就483报告内的事项作出回复，否则FDA有权发出警告信。可以想象，没有哪家企业希望自己的名字出现在警告信中。

　　药厂自检进口胶囊

　　根据FDA最新公布的数据，2005~2011年，按金额算，美国从国外进口的医药、保健用品增长了13%。在美国国内市场上，用于成品药的原料也有80%需要进口。

　　FDA上个月公布了一份《全球实践报告》，目的就是加强对各类进口食品、药品等商品的监管和检测。目前，FDA的监管，直接或间接涉及全球150个国家和地区的13万家贸易商，以及30万家外国生产机构。但专家认为，对于药品特别是胶囊等原材料来源涉及多个供应商的药品原料，FDA的监管仍然存在安全漏洞。

　　“医药领域越来越全球化。美国的成品药中，很多组成部分都是从国外进口的，胶囊也是这样。FDA对生产出来的成品药会进行检测，但对进口胶囊的成分进行的检测却很少。”美国皮尤健康组织(Pew Health Group)医药项目主管亚伦·库克尔(Allan Coukell)告诉本报记者，“所以，保证所用的胶囊符合安全标准，这一责任更多的是由制药公司来承担。对美国的制药公司来说，确保其使用的原材料安全可靠也就至关重要。就胶囊而言，最重要的是确保明胶中的重金属含量不超标。”

　　如今，胶囊在药品和保健品生产领域获得了广泛的使用。与其他剂型相比，硬胶囊能有效掩盖药物的气味，易于吞服，其多样的颜色和易于在上面印字，也使得药物更易辨识。

　　一般说来，胶囊剂使用的辅料平均为4种，明显少于片剂的8~9种。胶囊剂的检测项目也较少。因此，比起片剂来，胶囊剂的研发时间至少缩短半年。

　　胶囊剂的生产成本也较低。与片剂相比，硬胶囊剂的生产车间具有操作人员少、交叉污染风险低、工艺简单、生产工序少、所需辅料单纯、成本低等优势。据估计，硬胶囊剂的综合成本比片剂要低25~30%。

　　但库克尔表示，胶囊的几个生产环节中，任何一个环节都有可能出现质量安全隐患，这包括用于提取明胶的原材料、生产明胶的过程，甚至成品最后包装的环节。由于FDA不对从国外进口的成品胶囊进行检测，因此美国的制药商必须自己严格把关，确保用料的安全可靠。

　　“明胶是从食肉动物骨头的蛋白质中提取的。你从便宜的原材料中也能提取出这种蛋白质——比如皮革，但是从皮革中提取的蛋白质含有重金属，所以只能做工业用途。”库克尔说。

　　他表示，很多美国制药公司都从国外进口药品原料，而FDA又无法“事必躬亲”进行监管，这为美国的药品市场增加了很多安全隐患。

　　“检测很重要，监管也很重要。但最重要的还是行业本身的安全意识。因为一旦出现严重问题，所造成的后果将是灾难性的。” 库克尔说。