仿制药的技术含量

　　文｜CBN记者 许悦

　　让药物成分释放变慢和作用持续时间更长，科信必成把仿制药做出了更多的技术含量。

　　还记得小时候感冒发烧，需要一天三次饭前吞服药水吗？可是自从有了新康泰克这一类的缓释感冒药之后，我们只需要每间隔12小时吃一次药。

　　让感冒药变得更长效的，除了制药配方的改进以外，是应用在药物上的缓、控释技术让长效的实现变得更容易。这种缓、控释技术最大的作用在于，在我们每次服药后，它能让药物成分的释放速度变慢，也能让药物作用的持续时间变长，以减少因为频繁服药而可能漏服的情况，以及降低药剂量太大而带来头晕一类的副作用。

　　你可能不知道的是，在这些感冒药中，有相当一部分并不是制药公司的专利产品，而是仿制药。在全球药品市场上，随着近十年专利药品的集中专利过期，仿制药品的市场正在迅速变大。专利药过期后，就会被改称为“原研药”，成为许多仿制药公司的仿制对象。未来五年，全球将有约770亿美元的药品面临专利过期。仅在中国，总数为5000多家的制药企业中有97％都是以生产仿制药为主。

　　能让2003年才成立的口服仿制药公司科信必成与众不同的，是它把缓、控释技术应用在仿制药上，提高药物在现有配方下的吸收水平。有些数据也许能让你看到科信必成是个挺有意思的公司：2010年获得的技术服务合同超过1亿元，从公司成立至今和20多家制药公司合作，成功研发近100种仿制药，以及获得115项缓、控释相关技术专利。

　　假如一家制药公司唯一能做的就是仿制，被赶超的风险太大了。相比起对原研药进行仿制的难度，缓、控释技术的门槛要高得多。全球市场调研机构Espicom曾经公布过一份报告：2008年缓、控释药品在全球范围内的销售额达到了150亿美元，缓、控释技术成为非专利药企获得竞争优势的方式。

　　美国和欧洲制药公司在40多年前就开始对缓、控释药物进行研发，从最初用于改善药物的稳定性，发展到了后来的用于避免血液中药物浓度的突然升高。尽管中国在近20年也开始对缓、控释技术进行研究，不过对缓、控释技术需要的高分子材料却一直没有得到很好的研究结果。

　　所以科信必成很想试试看。“做仿药也是需要创新的，我们延长每次服药间隔的时间，做到12小时吃一次，还可以做到24小时吃一次。”科信必成的创始人兼执行董事王锦刚对《第一财经周刊》说。不过他也承认，要实现这个过程非常难，因为小的实验可以做到，但假如大生产也要实现高度的一致则要困难得多。

　　就像苹果公司有鬼才设计师乔纳森·伊夫和他的团队一样，智囊团才是解决问题最大的制胜法宝。通过派发股份和提供具有吸引力的薪酬，科信必成把一批毕业于名校的药学硕士和博士招到了哈尔滨和上海的实验室，并挖到了曾经在辉瑞、雅培和惠氏的研发中心工作过的研究人员，为科信必成带来了8项缓、控释相关的技术专利。

　　一般的药片大概每片0.1克到0.5克左右，但真正含有活性的纯药物可能只占几毫克或者几十毫克，其余的都是包裹活性药粉的辅料。但不要以为这是制药公司在骗钱，假如人单独吃纯度极高的药物，不仅不利于吸收，而且还难以准确地定量服用。但如果需要做到延缓和控制药物有效成分的作用和吸收，用作包裹药粉的薄膜和微囊就成为了其中的技术关键。

　　很多小孩觉得含片和咀嚼片难以下咽，是因为不喜欢那股浓浓的药味，而科信必成通过市场调研和客户反馈，也发现有的老人还会因为含片药味太浓而出现呕吐的情况。微囊包裹技术最大的作用在于有效地掩盖药物的不良气味。更重要的是，微囊包裹技术还可以应用到单批次量产100公斤的生产线上，解决药品缓、控释的稳定性问题。

　　不过，科信必成的缓、控释技术并不是单独销售的，它们通常搭载在研发的各类仿制药品上，以“全套服务”的商业模式卖给生产成药的制药公司。2003年，王锦刚离开了自己工作了十几年的一家东北药厂，和朋友合资100多万元，开始了自己的创业，成立了这家他更愿意称之为“服务型研发公司”的仿制药企业。

　　但这样的商业模式并不是王锦刚创业之初就规划好的。一开始的时候，他只是希望做出来的仿制药的药效能够最大程度地接近原研药。

　　仿制药品的过程并不是“复制”然后“粘贴”那样简单。根据中国的法律，制药公司在向国家食品药品监督管理局进行药品申报时，即使是仿制药，也需要制药公司提供药品的实验室仿制研究过程。假如仿制药还要获得在美国和欧洲进行生产的资格，还要求它们被服用之后能达到和原研药一样的效果，或者和它高度相似。“虽然专利过期后，药品的原料基本都能知道，这比研究新药要容易得多，但人家不会把秘密全部告诉你。”王锦刚说。

　　对于目前国内很多制药公司来说，对原研药的仿制大多仍然处在低仿的阶段，仿制药品的活性和疗效也不能得到保证。而且，由于许多低仿的药物无法通过美国食品药品管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMEA）的认证，对进入美国和欧洲市场的想法最终也是有心无力。

　　王锦刚一开始就觉得，公司的药品仿制质量应该参照美国和欧洲的标准—他不愿意眼睁睁看着一个巨大的市场却无法进入。2010年，美国医生总共开出40亿张处方，其中78％是仿制药，全年销售增长额达到了21.7%，是专利药品销售增长额的5倍。而这个好想法带来的回报就是，科信必成参与的一个天然药物临床研究成功在FDA获得了认证。除此之外，科信必成研发的一款治疗老年痴呆症的仿制药也开始在欧盟进行生产销售。

　　今年6月，深圳的一家上市公司翰宇药业出资9000万，买入科信必成研发的21个口服缓、控释药物的技术。按照协议，从产品上市至2026年，科信必成将可以获得销售金额的6%作为药品的销售分成。王锦刚说，这种趋于市场需求进行研发，最后寻找客户卖出技术的模式实际上很具挑战性。假如对技术的选择和判断不准确，卖不出去的技术只好变成制药公司的“自留款”。为了解决和避免类似的问题，科信必成组成了市场分析团队，对市场需求作出调查。

　　随着经验的渐渐积累，以及获得了更多的客户反馈，科信必成发现缓、控释仿制药生产过程中，化学物质的稳定性常常让客户很头疼，于是，科信必成开始考虑帮助客户解决生产线上发生的问题。

　　你一定见过电视里怪博士研究新药时爆炸冒烟的情节，这不完全是虚构的，因为生产药粉的过程里发生爆炸是很有可能的事。由于药粉容易与生产机器产生摩擦静电，在药粉形成的粉尘较为密集的情况下，能量会大量聚集，当集中到一定程度的时候，爆炸就有可能发生。对于某些燃点很低的药粉颗粒，生产设备常常需要进行防爆改造才可以进行生产。科信必成在原有的生产设备上，对药物辅料和溶剂进行更新，并把一些可能带来高成本和重污染的技术作出改进，替客户对整套生产工艺进行升级。

　　“能让未来药物疗效更好的，是药品化合物和释放技术相结合的创新，就像乔布斯说的那种组合式创新，这是世界的趋势；而且药效的持续时间也会更长。”王锦刚说。

　　辉源生物科技（上海）有限公司

　　三年增长率 793%

　　创始人 谈学海，首席执行官兼总裁

　　所在城市 上海

　　核心技术 建立了体外和体内药物筛选和检测模型等技术平台。

　　行业顶尖技术 多因子检测。

　　未来最惊人的技术 高内涵药物筛选技术平台，可以同时针对多个靶点。

　　技术投入 研发占销售收入37%，设备每年投入300万美元，研发投入每年250万美元。

　　融资规模 2008年融资900万美元。

　　商业模式 采用提供外包服务的“合同研发组织”（CRO）的商业模式，为客户完成全面的临床前药物研究和开发。

　　科信必成科技医药发展有限公司

　　三年增长率 432%

　　创始人 王锦刚，执行董事兼总经理，42岁

　　所在城市 北京

　　核心技术 达到美国和欧洲标准的仿制药品，以及药品的缓、控释技术。

　　行业顶尖技术 外观和药效都与原研药一致。

　　未来最惊人的技术 缓、控释的药物会朝更长效、更低毒的方向发展，从一天吃一次变成一个月吃一次。

　　技术投入 研发占销售收入比例在30%以上。

　　融资规模 启动资金100万左右，从中关村及国家创新基金共获得95万元。

　　商业模式 为客户提供仿制药的试验室研发，为客户进行临床实验，提供大规模生产的实现工艺，以及代为进行药物注册。

　　甘李药业有限公司

　　三年增长率 224%

　　创始人 甘忠如，总经理

　　所在城市 北京

　　核心技术 针对糖尿病患者的第三代生物合成人胰岛素及其类似物的开发、研制和生产。

　　行业顶尖技术 速效和长效的第三代胰岛素类似物，能够更全面地控制血糖，同时降低低血糖风险。

　　未来最惊人的技术 人体的消化液会破坏胰岛素使它失效，科学家正在研究口服胰岛素。

　　技术投入 未知。

　　融资规模 2010年融资超过1亿。

　　商业模式 集科研、开发、生产、销售于一体。

　　唯美度科技（北京）有限公司

　　三年增长率 1328%

　　创始人 晨光，董事长，38岁

　　所在城市 北京

　　核心技术 微晶技术，即超越纳米的技术，将护肤品中的营养物质渗透并送达各个皮肤层。

　　行业顶尖技术 美容产品的技术体现在研磨和提取工艺上。国外对粉底的颗粒可以研磨至纳米级的直径，以及能够通过全封闭提取技术把植物提取精油的吸收度提高至现在的70％左右。而中国的提取技术可能只能吸收50%。

　　未来最惊人的技术 结合医学研究成果来研发抗衰老、祛痘等产品。

　　技术投入 今年上半年的技术投资大约有500万，占总收入的比例约为5％。

　　融资规模 2008年，获得第一笔约500万美元的风险投资，并于2010年再次融得过亿人民币的风险投资。

　　商业模式 旗下的三个品牌唯美度、奥瑞拉、芭特芙莱分别经营美容院、SPA馆以及在大型商场销售日化产品，通过支持吸收创业者和投资者，使之成为自己的加盟商，并通过开加盟店销售公司的美容产品。

　　捷斯瑞医药有限公司

　　三年增长率 270%

　　创始人 张海雷，首席执行官兼总裁，40岁

　　所在城市 香港

　　核心技术 从法国夏菩药厂买断的植物药片莉芙敏，主治减缓女性更年期症状，并同时不影响体内激素水平。

　　行业顶尖技术 目前针对更年期最常使用的激素替代疗法容易造成血栓和乳癌等副作用，更年期的保健除了自身的机体锻炼以外，植物提取药物也渐成研究热点。

　　未来最惊人的技术 随着人们逐渐意识到激素替代疗法的副作用，行业未来将朝着植物提取物、天然产品的方向发展。

　　技术投入 以合作价格买断产品。

　　融资规模 2008年完成第一轮500万美元融资；2010年，第二轮融资800万美元。

　　商业模式 主要经营女性药物，采用买断经营权的商业模式，捷斯瑞本身不自行研发药物，但从国外引进药品后使用捷斯瑞的商标，再买给医院和药店，是在药品市场分工日益细化之下常见的商业模式。