如何认识和应对“超级细菌”

　　中国科协主办的第六期科学家与媒体面对面活动近日在京召开。3位专家与各媒体的记者们共同交流“认识超级细菌——从德国肠出血性大肠杆菌到耐药性超级细菌”的话题。

　　德国和中国的一项联合基因研究的初步成果显示，导致近期德国肠出血性大肠杆菌(EHEC)疫情的致病菌是包含两种不同致病菌的致病基因的新型病菌。这是不是“超级细菌”？我们又该如何应对？从专家们的解答中我们可以看到，当对细菌的研究进入到DNA层次的“个性化”时代时，应对“超级细菌”的方案也将从“万箭齐发”的广谱抗生素时代改弦更张，进入到“有的放矢”和“以菌制菌”的新阶段。

　　特邀专家

　　徐建国

　　中国疾病预防控制中心传染病预防控制所所长

　　杨瑞馥

　　军事医学科学院微生物流行病研究所研究员

　　于 军

　　中国科学院北京基因组研究所副所长

　　超级细菌并不可怕

　　记者：导致最近德国肠出血性大肠杆菌疫情的致病菌是不是“超级细菌”？我们该如何应对？

　　杨瑞馥：绝大部分细菌都是好细菌，大肠杆菌也是这样。它有三种抗原结构，即菌体抗原（又叫O抗原）、包膜抗原（又叫K抗原）和鞭毛抗原（又叫H抗原）。O、H抗原是对大肠杆菌进行分型的基础，目前已发现有170多个型，其中只有16个型是对人致病的。引起人类感染性腹泻的大肠杆菌又可被分为5类，即肠致病性大肠杆菌、肠产毒性大肠杆菌、肠侵袭性大肠杆菌、肠积聚性大肠杆菌和肠出血性大肠杆菌。此次德国暴发的大肠杆菌疫情与肠出血性大肠杆菌（EHEC）及肠积聚性大肠杆菌（EAEC)相关。

　　我国科学家拿到此次引发疫情的德国大肠杆菌DNA样本后，用新一代测序技术，仅仅用了两周左右的时间就把样本的基因全部解析，最后实现了完成图。通过对完成图的分析，我们了解到，德国的疫情其实是肠积聚性大肠杆菌获得了EHEC的一个带有志贺毒素基因的噬菌体序列后形成的，导致了这次严重暴发。

　　德国的肠出血疫情暴发是食源性传播的，所以预防比较简单，一是保持清洁，二是生熟分开，三是做熟，四是保持食物的安全温度，五是使用安全的水和原材料。这也是世界卫生组织推荐的食品安全的五个要点。

　　记者：什么是“超级细菌”？有没有明确的科学定义？

　　徐建国：超级细菌（SUPER BUG）首先是媒体名词，然后才是学术名词。我们过去很少提超级细菌这个名词，在报道携带NDM-1耐药基因的超级细菌前，全世界只有9篇讲超级细菌的科技文献，而之后就有83篇报道NDM-1的科技文献。但在网上搜索“超级细菌”，能搜到几百万条。

　　细菌是单细胞生物，非常小，必须用显微镜才能看得见。大多数细菌是好细菌，现在我们谈的“超级细菌”是引起一些问题的细菌，有较高的致病性、传染性、致死性、耐药性和传播性。大众第一次比较大范围地接触到“超级细菌”这个名词是在2008年，在印度发现了一种细菌NDM-1，它对所有β-内酰胺类抗菌药物耐药。

　　于军：我觉得“超级细菌”这个词也不是一个很正确的翻译，而且这些错误影响之深刻，科学界捆在一起也没法纠正过来。SUPER BUG本是一个比较带有轻蔑含义的词汇，我们把它译成“超级细菌”是不准确的（编者注：bug在英语中有“虫子、病菌、故障、窃听器”等多种含义，是一个俗语，而非科学术语）。

　　杨瑞馥：新闻媒体报道中，总把细菌和病毒混淆。我们要把细菌和其他微生物区分开来，尤其要与病毒区分开。微生物大概分成病毒、细菌、真菌。细菌是几个微米，但是病毒要到纳米级，病毒比细菌小一千倍。病毒一般要在细胞里生存，离开细胞就活不了。细菌可以独立生存。炭疽杆菌、鼠疫菌、大肠杆菌、导致猩红热的链球菌，都是细菌。去年在河南流行的蜱传病毒，是属于病毒，会导致脚气的，是真菌。

　　记者：“超级细菌”是否真的无药可治？会否像科幻大片中那样成为物种灭绝的关键性因素？

　　杨瑞馥：这种可能性比较小。中世纪时鼠疫爆发，罗马帝国灭亡了，因为当时没有抗生素。我们现在有这么强大的武器——抗生素，即使抗生素治疗没有效，我们也还有一个办法就是隔离——把所有传染源切断，不让它传播。

　　徐建国：实际上说无药可治是一种误导，如NDM-1，它只是对头孢类抗生素耐药。抗生素有不同的种类，耐药的机理也不一样，世界上没有一种基因对所有抗生素耐药。它也没有在全世界引起流行，它主要是以医院传播为主的耐药菌。

　　于军：地球上的生命层出不穷，但不是所有的物种都变得越来越复杂，细菌这类东西就越来越具有鲁棒性（稳定性）。超级细菌的产生来自于细菌DNA的变化，但DNA作为其遗传物质，也不是很容易变化的，受本身的固有速度和环境的限制。我们一定能够认识它、预防它，首先从心理上战胜它，这对大众来讲是非常重要的。

　　研究技术进展很快

　　记者：要战胜“超级细菌”，需要认识“超级细菌”，我们如何认识细菌？

　　于军：对细菌的检测，基本上有三种手段：一是传统的细菌培养。二是血清性的检测。刚才杨教授介绍了，大肠杆菌有O抗原和H抗原，我们有很多抗体可以识别这些抗原，这样就可以分出它的类别来。三是DNA测序的方法，这是一个比较彻底的方法，我们可以用DNA测序仪把任何一个细菌或者一个生命所有遗传密码的组成一个不差地测出来，然后可以通过与已知数据库的比较来找它的源头是什么。必须找它最近的邻居才能真正找到源头，德国大肠杆菌现在的暴发，我们还没有找到它的实际源头，尤其是在豆芽或黄瓜里没有找到真正的源头。

　　地球上细菌非常多，大概有4乘10的30次方到6乘10的30次方个。有92%到94%的细菌在土表，它们大部分对我们没有害处。我们对这些细菌的了解才刚刚开始，因为了解细菌的基本工具——DNA测序仪的价格，在几年前才降低到可以做较大规模研究的程度。

　　记者：DNA测序仪目前发展到什么水平？对细菌这类微生物的研究，现在达到什么层次？

　　于军：基因组科学与技术在过去20年发展非常快。DNA测序技术已经发展到第三代，第二代测序仪和第三代测序仪的差别是，第三代测序仪可以在单分子下测定一段DNA序列，这对未来的科学研究非常重要。另一个特点是，它的价格便宜。现在我们测定一个人的基因组价格大概在5000美元左右，而最初在人类基因组计划中测定一个人的基因组需要30亿美元。

　　科学家在过去5年里，利用DNA测序的工具来揭示我们周围细菌的基因蓝图和它们之间的关系。有一些DNA是致病的，通常由质粒和噬菌体携带，我们要测定这些序列，建立一个数据库。这样当我们遇到一个新细菌，就可以从数据库中找到它的源头，了解它们，然后找到治疗它们的办法。

　　微生物的DNA研究有两个方法：一是“泛基因组”，研究一个物种的全部变化。以大肠杆菌为例，不同的脊椎动物，从蛇到蜥蜴到鱼类，它们肚子里都有大肠杆菌，当我们追溯新型致病大肠杆菌源头的时候，如果有个数据库，里面已经有了从不同物种来的大肠杆菌DNA序列，我们就可以马上找到源种。而我们现在很难找到，正是因为我们没有这些数据。未来10到20年里，我们会积累很多这类数据。另外一个是“宏基因组”，研究一个微环境里的所有微生物的DNA序列。在特定的环境里，可能会有很多种细菌。而且随着环境的变化，菌群也会变化。这两个研究都特别重要，会告诉我们这个细菌的特点。

　　记者：中国有没有掌握DNA测序技术的核心知识产权？

　　于军：现在市场上用得最多的测序仪是第二代测序仪，大概有三款主要的测序仪，一款是欧洲的，两款是美国的。

　　第二代测序仪基本上要通过一次DNA扩增以后才能测定基因组序列，扩增的时候经常会有一些偏差，量的概念就会被弱化，不能从科学的角度来定量地测定某个东西。大家期待第三代测序仪能够在单分子水平上测试DNA的序列，不要扩增序列，这样基本上能够定量。

　　在我国，华大基因研究院用的机器属于第二代测序仪中的一种，可以直接测定一个细菌的序列。中国企业界也有两款第二代测序仪。北京基因组研究所也研制了一台第二代测序仪，技术水平和美国的罗氏测序仪差不多，通量可以持平，长度我们略胜些。中国的科学家和企业界也在联手研发新一代DNA测序仪，但从国家层面来讲，总体投入很少，研究团队不多，尤其是第三代测序仪还没有团队真正来做。

　　应对策略发生变化

　　记者：超级细菌的产生尤其是超级耐药细菌的产生，是不是跟抗生素滥用有很大关系？

　　徐建国：超级耐药细菌怎么来的，这涉及到细菌的抗药性来源问题，一种观点认为与抗生素的使用有关系，一种观点认为和抗生素没关系，这两种学术观点争论了很长时间。但是不管怎么样，耐药菌的出现、传播和扩散肯定和滥用抗生素有关系。抗生素面世不久，耐药性就出现了，然后越来越多。

　　要做到合理使用抗生素需要几个方面的努力：民众要按处方使用抗生素；医生要做到科学使用抗生素；政府要规范抗生素的使用；此外还应严格控制经济动物使用抗生素。

　　从科学角度来讲，造成抗生素滥用的很大原因是我们在技术上不能提供及时的参考。理想状态是大夫在很短时间内拿到致病菌耐药性的检测数据，然后有针对性地开药。

　　于军：这需要等到第三代测序仪的普及。如果我们从呼吸道里拿到的样本，能不经过培养，直接在分子水平检测DNA序列的话，就可以快速确定它是哪个细菌。而现在用传统的细菌培养方法来检测，至少要等两三天的时间，这也是导致抗生素滥用的一个很重要的原因。

　　此外，抗生素污染更多是在鱼、鸡、鸭、猪等饲养过程当中造成的。用在家畜身上的抗生素比用在人身上的要便宜很多，因此这部分的滥用，比人身上的滥用要多得多。

　　记者：我们对细菌的认识达到分子水平后，抗生素研发策略是否也将发生变化？

　　于军：过去我们总想生产一个抗生素，把所有的细菌都杀掉。这是青霉素等广谱抗生素的研发原理。现在当我们能够认识每个细菌的DNA时，策略已经发生了改变。我们要研究这些细菌，找到它的“死穴”，再根据它的弱点设计一些特殊的药物，从不同的角度杀掉不同的细菌。这种策略是未来抗生素研究很重要的策略，可以解决广谱抗生素带来的细菌耐药性问题。细菌有很多方法拥有新的抗抗生素基因，人类也有自己的聪明才智来解决这个问题。目前有很多药厂在做这样的研究，并且取得了一些成果。

　　记者：除了使用抗生素来杀灭有害菌外，是否还有其他方法来对抗“超级细菌”，比如像服用益生菌治疗腹泻那样，用有益菌来对抗有害菌？

　　徐建国：这是一个很好的研究方向。造成此次疫情的德国大肠杆菌O104：H4产志贺毒素，不能用抗生素治疗，使用乳酸菌预防和治疗产志贺毒素大肠杆菌感染绝对是个好主意，但不是所有的乳酸菌都可以。乳酸菌在肠道，对致病性大肠杆菌、志贺氏菌等有抑制作用，会促进致病菌的排泄，从而实现新的菌群平衡，达到治疗的目的。这几年在国外关于益生菌的研究是一个热点，中国也应该把它作为一个方向。

　　杨瑞馥：别看微生物有害，其实有益的地方更多，包括我们肠道，也离不开微生物。去年的《自然》杂志（Nature）上发表过一篇深圳华大基因研究院的文章，做人的肠道细菌分析。人生下来，第一基因组是身体中的基因组。第二大基因组是肠道的微生物，随着饮食不同会有很大变化。可以预测，将来肠道微生物的调理会给我们开辟一个新的治疗领域，包括肥胖、糖尿病以及其他疾病，可能服用几个菌制剂的胶囊就能够治疗和预防。这不是想象，这将是几年以后的现实。

　　微生物不仅可以治人的病，还可以治环境病，可以用于垃圾处理、石油开采以及处置重金属污染等。例如南京农业大学有一个研究小组，专门从土壤中找降解农药的微生物，最终再返还到土壤里，就可以把土壤中的农药残留污染降解掉。