戊肝疫苗零突破：中国第一次研发全新疫苗

　　世界上第一支戊肝疫苗上市在即，这是中国真正意义上第一次研发了“全新的疫苗”，并率先占领市场

　　14年的研发和等待，世界上第一支戊型肝炎疫苗，即将正式上市。这也是中国真正意义上第一次研发了“全新的疫苗”。

　　2012年1月11日上午，科技部召开新闻发布会，通报由厦门大学国家传染病诊断试剂与疫苗工程技术研究中心(下称国家试剂与疫苗中心)和养生堂有限公司旗下的北京万泰生物药业股份有限公司、厦门万泰沧海生物技术有限公司等单位联合研制的“重组戊型肝炎疫苗”益可宁(下称戊肝疫苗)，获得国家一类新药证书和生产文号，并预计将在今年6月正式上市。

　　三期临床有近10万志愿者参与，获得100%的保护率，该戊肝疫苗批量生产后，将可能成为世界许多国家和地区控制戊肝病毒传播的最佳选择。

　　抢战临床

　　由肝炎病毒引起的病毒性肝炎，有甲型、乙型、丙型、丁型及戊型之分。

　　1981年8月，驻扎于乌兹别克斯坦的前苏联部队暴发大规模急性肝炎，经初步诊断为非甲非乙型肝炎。前苏联脊髓灰质炎和病毒性脑炎研究所的病毒学家Mikhail Balayan博士，受委托对这起肝炎暴发进行调查。由于疫区缺乏实验设备，无法进行病毒样本分析鉴定。同时也缺乏病毒样本的冷藏运输条件，Balayan博士便将酸奶和病人的粪便样本混合后喝下，通过自己的身体把病毒带回了莫斯科实验室并等待发病。在发病的几周后，他收集和分析自己的粪便样本后，证实该病毒是一种新型的肝炎病毒。不过，遗憾的是，他当时仍未能鉴定出这种未知病毒。

　　得益于后来分子生物学尤其是分子生物学技术的飞速发展，1989年，美国Reyes博士等应用分子生物学技术成功克隆了戊肝病毒基因组。同年9月，在日本东京召开的国际非甲非乙型肝炎和经血传播的传染病学术会议上，这种病毒被正式命名为戊型肝炎病毒(HEV)。这种病毒，可以隐藏在被污染的水源或未煮熟的食物中，经过肠道传播。同样属于肠道传染肝炎的，还有甲肝。

　　不过，戊肝的死亡率要高于甲肝。普通人群的戊肝患者死亡率在1%－3%之间；孕妇患者高达5%－25%。

　　从临床实验记录看，在新年伊始发布的这款戊肝疫苗，对于普通人群的保护率可以达到100%。

　　国家试剂与疫苗中心主任、厦门大学公共卫生学院院长夏宁邵教授带领他的团队，从1998年开始，着手进行该疫苗的研发。2004年，疫苗进入一期临床。一年后顺利进入二期临床。这两次临床试验均在广西壮族自治区进行。

　　实际上，在夏宁邵团队投入戊肝疫苗研发之前，全球最早进行戊肝疫苗临床试验的是世界医药巨头——英国的葛兰素史克公司(GSK)。其与美国军方合作研制戊肝疫苗，采用的是价格昂贵的昆虫表达系统。在2000年－2003年，葛兰素史克公司的这个研究团队开始在国际上进行该疫苗的一期临床试验。

　　2007年，牛津大学临床研究部尼泊尔分部的巴斯内特(Basnyat)博士等研究人员也开始在尼泊尔，对2000例主要由年轻男性组成的健康人群进行二期随机对照试验。结果显示，六个月注射了3针试剂(20微克/剂)的900名年轻的尼泊尔军人，保护率达到95.5%。

　　同年8月，夏宁邵团队也进入了最关键的三期临床试验，他们转战至戊肝病毒高流行区——江苏盐城的东台市进行，为期近两年。

　　97356位16岁－65岁的临床志愿者，参加了该疫苗的第三期临床试验。研究人员为半数志愿者以肌肉注射方式，接种了规格为30微克/0.5毫升(剂)的该种疫苗；另外半数人，则相应使用了安慰剂。97356位志愿者，可能也是迄今为止世界上最大规模的疫苗临床试验。这种疫苗采用基因重组技术，为相对较便宜的大肠埃希杆菌(Escherichia coli，即大肠杆菌)表达系统。

　　在注射完第三针疫苗后的13个月内，使用安慰剂的受试者中有15人感染了戊型肝炎，而接种了疫苗的志愿者没有感染，保护率达到了100%。

　　2010年10月，江苏省疾病预防控制中心主任助理朱凤才与夏宁邵团队成员，将疫苗第三期临床试验结果发表在国际著名医学期刊《柳叶刀》(the lancet)杂志上。

　　该论文的特邀评论由美国疾病预防控制中心斯科特·霍尔姆贝格(Scott Holmberg)博士撰文，他认为这次临床试验“令人信服地证实了该戊肝疫苗的安全性和有效性”，“这是全世界戊型肝炎预防与控制领域的一个重大突破”。

　　Basnyat博士在同期杂志上亦撰文表示，“这一结果非常令人振奋，希望这一疫苗能更快上市，并用于需要的人”。

　　中国戊肝报告病例增多

　　像很多疾病一样，戊肝病毒主要传播地在发展中国家及相对贫困的地区。世界卫生组织发布的一份关于“东南亚区域的病毒性肝炎”的资料显示，估计世界范围内每年有1400万例临床戊肝患者，每年死亡人数达到30万，并造成5200例胎儿死亡；而在东南亚区域成员国，估计每年的临床戊肝患者有650万人，其中死亡16万人，死胎2700例。

　　中国历年来均有戊肝患者的报告。其中1986年9月－1988年4月，在新疆维吾尔自治区南部曾发生过迄今为止世界上最大规模的戊肝大流行， 感染人数近12万人，死亡707人，其中414人为孕妇。除此之外，各地大多是因食物引起的分散性的、较小的流行。

　　2003年以来，中国戊型肝炎患者的数量及死亡人数呈现“上升趋势”。卫生部发布的“全国法定传染病疫情”数据显示：2010年、2011年，戊肝患者人数分别比上一年度增加28.62%、16.80%；而死亡人数分别增加了17.14%、45.83%。(见图表)

　　不过，类似于中国的其他传染病，戊肝患者报告人数及死亡人数上升，并不一定意味着“真实”患者及死者人数的“必然增多”。

　　中国疾病预防控制中心副主任杨维中对《财经》记者表示，近年来随着中国经济社会的发展和“新医改”的推进，到医院就诊的人数增多，尤其是农村居民越来越多地走进医院，这是报告患者增加的一个因素；此外，医疗诊断水平的提高，如很多原来“未分型”的肝炎，能够确定类型了，也是原因之一。

　　国家试剂与疫苗中心副主任、厦门大学公共卫生学院副院长张军教授亦认为，戊肝患者是否“真实”增加，难以确定，个中原因比较复杂，如其中还包括了中国传染病报告体系的进步等因素。

　　从发病季节上，戊肝与大多数传染病类似有明显的季节性，疫情多发于雨季或洪水后。就2011年中国的情况来看，3月－5月的发病数明显高于其他月份。

　　越来越多的证据还表明，戊肝还是人畜共患疾病。

　　中国农业大学动物医学院佘锐萍教授等人在2008年10月出版的《兽医微生物学》(Veterinary Microbiology)杂志上发表报告称，在北京的养猪场中，近八成的猪感染过戊肝病毒。

　　2011年11月，由美国疾病预防与控制中心主办的《新发传染病》(Emerging Infectious Diseases)杂志亦报告称：美国弗吉尼亚理工大学弗吉尼亚—马里兰校区兽医学系的研究人员，从饲养的家兔身上找到了戊型肝炎病毒的第一例病毒株，不过目前尚不能确认这种病毒是否能从家兔传染给人。

　　与乙肝等病毒性肝炎相比，中国对戊型肝炎患者，有更为严格的行业准入。戊肝在内的各病毒性肝炎被归为乙类传染病。2009年7月8日，国务院公布的《食品安全法实施条例》明确规定：从事接触直接入口食品工作的人员，如患有戊型病毒性肝炎等消化道传染病，“食品生产经营者应当将其调整到其他不影响食品安全的工作岗位”。

　　由2011年5月1日开始实施的《公共场所卫生管理条例实施细则》(卫生部令第80号)亦规定：患有甲型、戊型病毒性肝炎的人员，“在治愈前不得从事直接为顾客服务的工作”。

　　新研发的戊肝疫苗无疑使从事此类职业的人员松了口气，其建议接种人群包括：饮食行业的从业者、畜牧业从业者、前往落后地区的旅行者，以及准备怀孕的妇女及老年人等。

　　不过，根据三期临床试验的情况，戊肝疫苗对于孕妇及15岁以下和65岁以上人群的安全性和有效性，尚有待进一步的研究。

　　在致死率最高的孕妇方面，张军表示，考虑到孕妇的安全，整个临床实验中并没有孕妇参与。同时，由于戊肝疫苗接种周期长达半年，也并不太适合已怀孕的妇女接种。所以他建议，有需要的妇女，应在准备怀孕之前就进行戊肝 疫苗接种。

　　疫苗国际化展望

　　虽为戊肝疫苗的始发力者，葛兰素史克公司一位负责疫苗事务的人士对《财经》记者证实，其公司的戊肝疫苗并没有上市。

　　国际医药巨头为何在戊肝疫苗上“浅尝辄止”？葛兰素史克公司未作答复。不过，科技部社会发展科技司副司长杨哲、国家试剂与疫苗中心副主任张军等人士均分析，继续临床试验的成本高企，戊肝又多在发展中国家和地区流行，因而疫苗“缺乏商业价值”，可能是原因所在。

　　中国戊肝疫苗的主要投资者、养生堂有限公司总裁钟则对《财经》记者表示，14年来，在戊肝疫苗上的直接投入接近2亿元人民币。

　　而据美国医药研究与制造商协会(Pharmaceutical Research and Manufacturers of America)在2011年的一份报告中称，平均而言，一种新药从研发到上市，需13亿美元，10年－15年的时间。

　　杨哲介绍，在中国的戊肝疫苗完成三期临床并获得新药证书后，葛兰素史克、默克、赛诺菲巴斯德等世界疫苗巨头，陆续与中国的同行们接洽戊肝疫苗的国际分销事宜。

　　钟亦证实了此事，他表示，戊肝疫苗的潜在客户或市场，首先将是部分药物注册程序较为简易的发展中国家、世界卫生组织等。

　　目前疫苗的年产能为500万剂(规格30微克/0.5毫升)，约合167万人份。“由于该疫苗属基因重组产品，如需增加产能，比较容易实现。” 夏宁邵说。

　　至于即将上市的戊肝疫苗的定价，钟表示目前还没有确定。根据初步预计，每人份(3剂)的售价将在100元人民币左右。

　　对于一种全新的疫苗来说，这个价格相当低廉。

　　诚如美国疾控中心的斯科特·霍尔姆贝格博士所言：“尽管疫苗不应当取代基础卫生条件的改善，更不能成为拖延改善的借口。但考虑到在亚洲及非洲许多地区改善公共卫生条件的步伐缓慢，这种戊肝疫苗可能是我们在世界许多地区努力控制戊肝病毒传播的最好、最新的权宜之计。”

　　【作者：《财经》记者 李微敖 】