重啤疫苗神话褪色 即使进入III期前途依然难测

　　仅依靠“治疗型乙肝疫苗”这一个概念，13年间重庆啤酒的股价累计上涨超37倍，不过现在这个“疫苗项目”已命悬一线。记者调查发现，重庆啤酒的疫苗“神话”从一诞生起就被描绘得太过美丽，但很多令投资者欢心鼓舞的券商研报却建立在不严谨的假设和逻辑上，风险的种子早已埋下。

　　【《证券市场周刊》记者 宁波】2011年11月23日晚，重庆啤酒(600132.SH)发布的一则会议公告，再次让其成为资本市场上的焦点。12月7日晚，投资者终于等来了原定于12月5日公布的结果。从公布的初步统计结果来看，重庆啤酒此次疫苗的提升效果很小，失败几率较高，不过该项目能否进入三期临床还要看最终统计分析结果。受此公告影响，重庆啤酒12月8日开盘即封于跌停板，预计下跌行情还将延续。

　　重庆啤酒的乙肝疫苗故事已经讲了13年，每次实验结果总能拿来说故事，且每次市场都会起反应，一波波的机构、企业从里面赚了钱走了，如今故事已经从激动人心演绎到了一波三折、前景迷离。

　　在停牌前的两个交易日，公司股价创下83.12元历史新高，涨幅近18%。在股价疯涨时，有机构大笔卖出并伴有游资的“一日游”。由于提前两个交易日发布停牌公告，重庆啤酒难免不被怀疑有配合机构之嫌。

　　其实，机构、上市公司与券商研报的“瓜田李下”之嫌早已是资本市场上的老生常谈，只不过，这次失望的可能不仅仅是股民，还有满怀希望的众多乙肝患者。

　　市场前景被描绘过头

　　“成了，上150元都没问题，失败的话20元都没人要。”在某股吧中投资者如此描述重庆啤酒的股价。这也代表了投资者的普遍心态——“只要重庆啤酒的治疗性乙肝疫苗能成功上市，产品就会供不应求。”

　　“供不应求”这个美丽的“画饼”主要来自券商研报的预测。

　　自2009年至今，持续看好重庆啤酒的券商主要有两家，兴业证券和华创证券。兴业证券分析师王晞认为，如果重庆啤酒的研发取得突破，将填补治疗用乙肝疫苗领域的空白，市场潜力不可估量，公司市值将实现几何级的增长。华创证券分析师廖万国更是早在2009年就大胆预测：治疗用(合成肽)乙肝疫苗上市后保守估计按照成本定价，上市10年内可实现530亿元销售收入和235亿元的净利润。

　　不过，专业人士和研究人员却认为预估值太高，并对预测逻辑提出质疑。

　　“很少关注治疗性乙肝肝炎疫苗，圈内人士大都感觉平平，但感觉老百姓是真被调动起来了。这项产品未来的前景，与药物的疗效、市场整体规模、产品的定价、营销水平等因素密切相关，难以给出确定性数字。在国内，除了中药注射剂类产品，单品能每年实现5亿-10亿元的收入就相当惊人，目前其他疫苗类产品还没有达到这样的规模。”一位生物医药界的资深人士这样告诉《证券市场周刊》记者。

　　关于治疗性乙肝疫苗未来的用药人数，王晞发布的研究报告认为，中国现存慢性乙肝患者超过2000万人，每年还以150万人的速度递增；廖万国的预测假设条件就包括慢性乙型肝炎患者的人数在未来10多年内不变，患者到医院治疗的比例由50%上升至70%，用药患者比例根据产品定价和上市时间逐步提高等。

　　但与上述两位分析师看法不同，生物谷集团董事长张发宝博士则认为未来几年慢性乙肝肝炎患者会越来越少。

　　“虽然中国还是一个乙肝大国，但卫生部于1992年开始要求所有新生儿接种预防性乙肝疫苗，2009年6月又开始对15岁以下人群进行了补种。预计再过几年慢性乙肝肝炎患者会越来越少。”张发宝向本刊记者分析。

　　中华医学会肝病学分会和感染病学分会2010年底发布的数据验证了张发宝的判断：目前中国乙肝流行水平已从高等降到了中等。从1992年到2010年，中国慢性乙肝病毒感染者的数量从1.2亿下降到了9300万，接受抗病毒治疗的患者比例由19%提高到了41%。

　　若按照目前2000万患者数量和41%的参与抗病毒治疗的患者比例来计算，疫苗的适用人群的极限值为800万，不过这个数据还要继续打折扣。

　　首先，中国工程院院士闻玉梅曾公开表示，治疗性乙肝疫苗是双刃剑，治疗过程中可能出现肝功能衰竭，须建立预测方法并选好患者。多位感染科临床医生也对本刊记者表示，治疗性乙肝疫苗确实并不适用于所有慢性乙肝患者。

　　闻玉梅院士所领导研发的治疗性乙肝疫苗的具体实施者、复旦大学上海医学院教育部医学分子病毒学实验室的汪萱怡教授还告诉本刊记者，建立预测方法并筛选患者的工作，是在拿到新药上市证以后才会着手做的工作，所以目前还不能确定慢性乙肝患者适用该疫苗的比例。

　　“排除不治疗和不适用的患者，治疗性乙肝疫苗主要是争夺目前的化学药品使用者，能够争取到多少份额，还要看药品的疗效、定价、市场竞争情况以及企业的营销能力。单从营销规律上看，通常销售可及人群都会大大低于理论上的极限值。”上述生物医药界资深人士表示。

　　记者注意到，多位券商分析师在预测治疗性乙肝疫苗的销售收入和利润时，都将用药人数假定为500万，鉴于以上种种因素，这个假定太过乐观。

　　重啤如何成为“唯一吃螃蟹的”

　　除了对用药人数表示乐观，廖万国在研究报告中还指出，可以预见重庆啤酒研发的治疗用(合成肽)乙型疫苗上市后5年之内将没有治疗型乙肝疫苗和其竞争。他在2009年2月发布的研究报告中还提到，“从SFDA(国家食品药品监督局)新药临床实验注册信息来看，只有治疗性乙型肝炎合成肽疫苗于2003年6月取得了新药临床实验批准，重组HbsAg蛋白治疗用乙型肝炎疫苗(以下简称“乙克”)还没有得到新药临床实验许可。”但实际情况并非如此。

　　“乙克”的进度始终快于重庆啤酒的合成肽疫苗。该项研究始于1988年，由闻玉梅院士主持，2002年8月获得国家药监局临床研究批准(批件号：2002SL0038)，2002年9月开始临床Ⅰ期试验，2004年2月开始II期实验，III期临床试验始于2007年9月，至全部518名患者完成两个疗程治疗及随访，历时3年多，目前正在设计和开展III期临床的第二期试验。

　　记者在浏览股吧、求医问药等多家论坛和网站时还发现，从2010年开始，有关“乙克”已失败的消息就被广为流传。汪萱怡认为，这里不能排除存在利益群体故意诱导的可能。

　　“重庆啤酒的疫苗能否第一个上市至关重要。若‘乙克’提前上市，可能会迅速占领该疫苗市场。等到重啤的疫苗上市时，其能从中分几杯羹就很难说了。所以重庆啤酒对疫苗远景难免会担忧，在此背景下，其在2011年3月最终把12.25%股权权高价转让给嘉士伯也是可以理解的。”安邦证券医药行业研究员边晨光告诉记者。

　　“其实‘乙克’的进度一直快于重啤旗下的项目。虽然无法预测‘乙克’第二阶段III期的临床结果如何以及会在什么时候出来以及重庆啤酒能否闯关成功，但治疗性乙肝疫苗若能成功上市，鉴于其毒副作用小等特点，会有一定的市场空间，但即使一年能做到5亿-10亿元，市场还需再分割的可能性极大，只是这一点一直都被资本市场忽略了。”上述生物医药界的资深人士这样告诉记者。

　　除了上述两家治疗性乙肝疫苗以外，由解放军传染病中心及重点实验室副主任陈光明教授领衔，1998年开始研究的治疗性DNA乙肝疫苗也进入了二期临床阶段。陈光明曾在2009年公开表示，该疫苗最快会在3年后(也就是在2012年)问世。

　　据专家介绍，以上三类治疗性乙肝疫苗只是作用机制不同，适用症状以及面向的患者人群基本一致。

　　即使进入III期前途依然难测

　　“乙克”的前车之鉴表明，即使最终统计报告公布后，重庆啤酒的乙肝疫苗项目能进入III期临床，前途依然难测。此前王晞一直强调，II期“揭盲”是重庆啤酒乙肝疫苗研发中最重要的环节。

　　“乙克”III期临床试验始于2007年9月，日前全部518名患者完成两个疗程治疗及随访，今年11月中旬公布的试验结果，其分析表明‘乙克’对乙肝患者具有较好的治疗效果，但研究组遇到了一个不可思议的问题：经过12剂疗程及随访6个月后，‘乙克’用药组的患者E抗原血清转换率与安慰剂对照组无统计学差异。

　　按照国家药监局的相关规定，如果用药组与安慰剂组没有出现统计学上的差异，新研制的药物不能注册上市进行生产和销售。因此，实验室还需设计和开展III期临床的第二期试验扩大样本量以进一步确证“乙克”的疗效。

　　相关资料介绍，I期临床是用来测试药品安全性的，新药的成功概率为50%-70%；II期临床主要是用来测试药品在小样本人群中的有效性，这一阶段新药的成功率仅为30%-40%；III期临床是用来测试药品在大样本人群中的有效性，这一阶段的成功率仅为50%。在美国，每年有大量进入III期临床的新药被刷掉，药品在小样本人群中有效、大样本人群中疗效不足是常见的事。

　　“乙克”的III期临床第一期就耗时近四年，以此为参照，即使重庆啤酒旗下的疫苗能进入临床III期，离成功上市的路依然遥远且途中有诸多不确定性。

　　疫苗疗效为何被神化

　　闻玉梅院士此前公开表示，用疫苗来治病难度是非常大的，她研发的疫苗不能包治乙肝，个体限制条件很多，“治愈率能达到25%-30%就很好了。”但美好的故事前景却能轻易地吸引眼球，风险的提示却总是被忽略。此前廖万国预计，重庆啤酒乙肝疫苗“揭盲”结果E抗原转阴率将在40%以上，高剂量组有可能达到50%，目前披露的数据于此相距甚远。

　　王晞认为，治疗性乙肝疫苗最激动人心的看点就是，从机理上说，治疗性乙肝疫苗是可以实现彻底清除乙肝病毒为目标，因为其原理就是模拟人自然状况下的清除乙肝病毒过程。其实也正是这种所谓拿金牌的可能给资本市场留够了讲故事的空间，也是前期公司股价飙升的重要原因。

　　治疗乙肝在临床上有三个指标：乙肝病毒核酸下降可得铜牌；E抗原转阴可得银牌(俗称的大三阳变小三阳)；表面抗原(S抗原)转阴可得金牌(目前只有极少自愈的患者能达到)。

　　据闻玉梅院士介绍，目前国际公认的乙肝治疗药物的疗效评价标准就是达到银牌水平，绝大多数抗病毒药是铜牌水平，干扰素可拿到银牌，“乙克”II期临床试验效果也是银牌，而金牌至今没人拿到过。

　　“从目前的研究进展来看，治疗乙肝疫苗与理论上的效果还有较大差异，临床试验中还存在不可解释的内容。即使最终能成功上市，它也不会是万能的。”上述生物医药界资深人士告诉记者。

　　此外，中华医学会感染病学会全国委员龚作炯指出，治疗性乙肝疫苗不能完全代替抗病毒药物，两者联合将成为新的治疗方法。

　　“治疗性乙肝疫苗提供了一种慢性乙肝治疗方案，有可能成为临床治疗乙肝的重要药物，但目前看与理论上的效果和各方期望差距甚远。并且乙肝病毒会不断变异，疫苗需要随之进行改进或升级，否则可能用不了十年就会被淘汰。”上述人士这样对记者总结治疗性乙肝疫苗的疗效。

　　从目前的研究进程来看，治疗性乙肝疫苗若能成功上市，取得大家期待中的激动人心的疗效可能性甚小，与化学药物配合使用的概率较大。

　　被忽略的营销瓶颈和挑战

　　嘉和生物药业有限公司战略合作总监陈如雷强调，“在生物制药领域要想取得商业上的成功，市场销售和渠道同药品技术上成功一样重要。”而在目前体制下，治疗性乙肝疫苗作为创新产品，其在营销方面面临的挑战更多。

　　“以前都是预防性疫苗，目前国内市场还没有治疗性疫苗上市。前者的销售渠道是防疫站和接种室，后者是走预防性疫苗同样的渠道还是走医院渠道，治疗性疫苗是否遵循地方的法规，目前都没有明确的法规。不仅这点，部分城市对疫苗新进入者是有额外的要求的。比如北京，超过5百万剂疫苗安全使用记录和在北京进一步的安全验证；上海也有相关要求”，某行业资深人士告诉记者。

　　记者还了解到，重庆啤酒当年是以风险投资的形式介入佳辰生物的，而当初的介入并非出自公司的“本意”。成立于1993年的重庆啤酒，1997年已成为西南地区的龙头企业。

　　啤酒行业资深人士成都左岸神鸟营销有限公司负责人袁野告诉记者，酒企多元化的投资大多不是出于企业本意，背后主要是地方政府的“推动”。重庆啤酒投资佳辰生物的背景是重庆在1997年6月正式挂牌成为直辖市，地方政府希望发展一批高科技项目。作为当时最具实力的地方企业之一，重庆啤酒被地方政府“牵线”促成了与佳辰生物的“姻缘”。

　　即使假设疫苗可以成功上市，当初“无心插柳”的介入以及公司11位董事全无医学背景也着实让投资者为疫苗的营销捏了一把汗。

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