乙肝疫苗项目的实验路径还原

姚伟

　　在重庆啤酒迎来“姗姗来迟”的停牌后，日历也一页页的翻向2012年1月6日，按照计划，RPS医药科技（北京）公司将在该日出具乙肝疫苗II期统计分析结果终稿，而重庆啤酒亦将披露上述信息并复牌。

　　历经13年漫长的等待，重庆啤酒的乙肝疫苗即将迎来揭盅时刻。

　　本报记者注意到，虽然II期揭盲数据曾让投资者们遭遇“当头一棒”，但无论是公募还是私募，他们仍殷切地期待II期统计分析结果终稿能够证明“乙肝疫苗有效”。截至目前，投资者们唯一能做的就是在万分焦灼当中等待着2012年1月6日这一历史性时刻的到来。

　　乙肝病毒原理

　　乙肝病毒的球体结构从外到内分别是表面抗原（HBsAg）、E抗原（HBeAg）、核心抗原三部分，乙肝病毒一旦侵入人体，它很快就会激起人体自身的免疫应答。不过，这个免疫应答是个“双刃剑”：一方面它可以清除乙肝病毒，但另一方面它也会对肝脏造成损伤。

　　在乙肝患者当中，大约有3%-5%的人不需要使用任何药物，他们身体产生的免疫应答可以逐渐完全清除乙肝病毒，此时患者的E抗原会转阴E抗体转阳，表面抗原转阴表面抗体转阳，进而实现“自愈”，但对于95%-97%的乙肝患者而言，虽然免疫应答能清除小部分乙肝病毒，但乙肝病毒的快速复制性及变异性，将使人体内的乙肝病毒数目总体呈现增长态势，而此时E抗原、表面抗原一直处于阳性，而患者肝功能将出现异常，严重的甚至会出现肝硬化、肝衰竭、肝癌。

　　从疗效指标来看，只要E抗原这项指标由阳转阴，即代表着乙肝患者由大三阳变为小三阳，乙肝病毒的数目以及传染性会大大减弱，而一旦E抗原、表面抗原两项指标均由阳转阴的话，意味着乙肝患者完全实现了康复。

　　不过，乙肝的治疗仍是一个世界性的难题。

　　截至目前，市场上治疗乙肝的用药有拉米芙定、恩替卡韦等，但上述药品在使用1年后的E抗原的转阴率最高也只有20%左右。更重要的是，上述药品均有一个特性，即只能抑制而不能完全消除乙肝病毒，因而乙肝患者需要长期使用，一旦停用，那些原本E抗原转阴的患者会出现反弹，即E抗原由阴转阳。

　　事实上，正是因为存在3%-5%的“自愈者”，让重庆啤酒控股子公司——重庆佳辰生物工程公司将乙肝疫苗研发的目光投向了人体免疫系统，根据项目领军人物吴玉章的设想，治疗用（合成肽）乙肝疫苗是用激活免疫系统通过人体自身免疫能力来消灭乙肝病毒，进而彻底治愈乙肝。

　　对于乙肝疫苗的疗效，流传着这样一种评判标准，即如果乙肝疫苗的E抗原转阴率超过恩替卡韦等现有药物，那相当于拿到了“金牌”，如果乙肝疫苗能让E抗原、表面抗原同时由阳转阴，那相当于拿到了“金牌+打破世界纪录”。

　　疫苗设计流程

　　虽然二级市场对乙肝疫苗异常关注，但重庆啤酒对于这方面的信息披露“惜字如金”，但这并不妨碍草根调研将整个流程和盘托出。

　　本报记者掌握的一份时间流程为，2003年6月，乙肝疫苗I期临床实验开始，紧接着在2004年11月，乙肝疫苗的I期临床结果出炉，2006年4月启动II期A阶段，于2007年12月出具II期A阶段总结报告，2009年8月前后，II期B阶段北方组的临床实验开始，2010年6月，II期B阶段南方组的实验开始。

　　“I期主要验证疫苗的安全性，II期主要是验证疫苗的有效性以及探索最佳的剂量，当然，II期B阶段扩大了样本数量。”一位私募人士如是说道。

　　无论是私募还是公募，通过对II期A阶段长达五年的观察，得出了乙肝疫苗具有三大特点：“时间越长，效果越好；剂量越大，效果越好；停药后无反弹”。

　　佐证上述结论的“证据”如下：1.II期A阶段48周时没有出现任何一例E抗原转阴的情况，但伴随着时间的推移，在2009年8月出现了大面积的E抗原转阴的情况；2.II期B阶段北方组用药的剂量远远大于II期A阶段，因此II期B阶段在76周时就有大量患者出现E抗原转阴，而II期A阶段出现E抗原转阴的时间大约在172周前后；3.II期A阶段E抗原转阴的人群在停止用药后，截至2011年9月均未出现反弹情况。

　　不过，由于II期A阶段样本过少，II期B阶段的数据显得更具说服力。

　　II期B阶段北方组流程包括筛选和注册期（-6周-0周），治疗期（0-28周）和随访期间（28-76周），北方组共招募了360名自愿者，他们将随机分成3组以1：1：1的比例进入安慰剂组、600微克治疗组以及900微克治疗组，一共注射6针，注射时间是在第0周、第4周，第8周，第12周，第20周，第28周，其中，安慰剂组注射的是“空脂质体”。

　　但出人意料的是，2010年12月8日重庆啤酒披露II期B阶段北方组揭盲数据，其主要疗效指标——E抗原转阴/E抗体的血清转换应答率分别为安慰剂组28.2%，600微克治疗组30.0%，900微克治疗组29.1%，这直接导致重庆啤酒迎来了连续九个“一”字跌停。

　　而对薛荣年的离职，平安证券人士接受采访时表示惋惜，平安证券对于薛荣年离职的官方回应称，“感谢其任职期间做出的努力和贡献。但公司尊重其个人选择。”

　　后续实验进度

　　“我现在只能关心基本面，即通过相关渠道去了解乙肝疫苗II期北方组与南方组的进展情况，只要乙肝疫苗的效果好，暴跌后的股价终究还是会涨上去的。”2011年12月29日，一位私募人士如是说道。

　　在上述私募人士的眼中，2012年1月6日数据出现彻底翻盘的可能性很小，因为“届时如果数据证明乙肝疫苗非常有效，股价还会涨回去，那样的话无疑会狠狠地抽重庆啤酒管理层一个耳光”。

　　根据上述的乙肝疫苗三大特点，后续的实验进展依然为乙肝疫苗保留了“起死回生”的可能。

　　根据实验流程安排，II期B阶段北方组在76周后将进入开放式平台，在这一阶段，注射的乙肝疫苗剂量将大大增加，即自愿者将接受900微克×15针的乙肝疫苗，整个实验周期为144周。与此同时，II期B阶段南方组的临床实验也在如火如荼地进行当中。

　　据悉，II期B阶段南方组的实验周期分为筛查和报名期间（4周-0周），治疗和随访期间（0周-96周），而378名自愿者将按1：1的比例随机分配进入“治疗乙肝疫苗联合恩替卡韦组”及“空脂质体联合恩替卡韦组”，其中，“治疗乙肝疫苗联合恩替卡韦组”的169名自愿者将注射900微克*15针的乙肝疫苗。

　　“如果在接下来的时间当中，北方组在开放式平台当中出现50%的E抗原转阴率，或者南方组‘治疗乙肝疫苗联合恩替卡韦组’的效果明显优于‘空脂质体联合恩替卡韦组’，届时疫苗有效性将得以实现彻底翻盘”。私募界人士如是说道。

　　潜在的竞争对手

　　虽然时间为重庆啤酒乙肝疫苗的盖棺定论保留了翻盘的希望，但时间并不等人。在攻克乙肝疫苗的道路上，重庆啤酒面临着来自国内外的竞争，谁能率先推出疗效明显的乙肝药物，谁将在赢得庞大的中国市场中抢占先机。

　　中国工程院院士闻玉梅，被众多重庆啤酒投资者视为吴玉章教授最大的竞争对手。公开资料显示，闻玉梅院士在过去20年一直积极从事乙肝疫苗“乙克”的研究，而且该疫苗的临床实验已经进入了III期冲刺阶段。

　　一个值得玩味的现象是，2010年3月，闻玉梅曾通过媒体公开宣称，治疗性乙肝疫苗研究将在2010年底完成三期临床试验，她本人对实验结果“充满信心”，但截至2011年末，上述疫苗的最近进展并未见诸于媒体。

　　此外，A股市场上的广州药业（600332.SH）亦在从事乙肝疫苗的研发。

　　2011年半年报显示，广州药业研发的治疗性双质粒HBVDNA疫苗已于2010年完成了II期A阶段临床研究，并于2011年上半年启动II期B阶段临床研究。

　　与国内的潜在竞争者相比，国际医药巨头更是来势凶猛。

　　例如葛兰素史克公司推出的替诺福韦，该药不仅是世界卫生组织（WHO）推荐的艾滋病持续治疗一线药物，也是欧美权威指南推荐的慢性乙肝首选的抗病毒药物，据悉，替诺福韦正在中国进行III期临床实验，预计将在2013年前后在中国市场上市。